白癜风专科医院电话第61届美国血液学会（ASH）年会
二甲双胍是一类治疗2型糖尿病的“权威”药物，在国内外多种治疗指南中被列为一线降糖药物。该药的降糖作用确切，有低血糖风险小、价格低廉等优点，是目前应用最为广泛的甲类降糖药物之一。过去一年，随着研究的不断深入，二甲双胍更多的临床作用被发掘，抗癌、抗衰老、抗雾霾等。年12月7-10日，第61届美国血液学会（ASH）年会即将于美国奥兰多召开，一项将二甲双胍用于原发性骨髓纤维化患者的临床试验结果将在大会上公布，让我们抢先了解一下。
研究背景
原发性骨髓纤维化（PMF）是一种慢性骨髓增殖性肿瘤（MPN），其特征是髓样细胞增殖增加，与主要通过JAK-STAT信号通路诱导酪氨酸激酶活化的突变相关，在疾病进展过程中最终导致广泛的骨髓（BM）纤维化。与造血细胞的单克隆起源相比，成纤维细胞的增殖是多克隆的，而参与纤维化、新血管生成和骨硬化的介质似乎与疾病进展有关。二甲双胍（MTF）通过其在营养缺乏和缺氧时的作用导致细胞凋亡，从而在多种恶性肿瘤中发挥选择性抗肿瘤活性。在JAK2突变的细胞系中，MTF降低了细胞活力、增殖和克隆性，而在JAK2VF基因敲入诱导的小鼠中，MTF降低了Ba/F3JAK2VF突变的肿瘤负荷量和脾肿大。这些数据表明，MTF可能对PMF患者具有治疗作用。
研究目的及方法
FIBROMET研究是一项开放标签、II期试验，评估MTF对PMF患者的BM纤维化、炎症介质、JAK-STAT信号通路激活和疾病进展的影响。
非糖尿病PMF成人患者入组，排除严重肾功能损害的受试者。根据耐受性，患者接受MTF（GlifageXR?）剂量递增治疗，直到最大剂量每日mgPO。主要终点为BM纤维化逆转。次要终点包括炎症减轻和JAK-STAT信号通路下调。
分类收集临床数据。在以下时间点采集血液和BM样本：治疗前（0）、3个月和6个月。通过Masson三色染色法评估BM活检样本中的胶原蛋白：分析每张玻片的三个代表区域，并使用ImageJ软件对胶原蛋白/样本区域进行定量；每张玻片的平均百分比用于统计。使用多重测定法分析BM样本中的IL-6、IL-8和TNF-α水平。通过流式细胞仪分析细胞内蛋白STAT3（pSTAT3）和蛋白STAT5（pSTAT5）的磷酸化状态，并使用FlowJo软件记录细胞百分比。为了评估MTF暴露后的基因调控情况，对0、6个月时的样本进行胰岛素信号转导基因(PAHS-Z,Qiagen)的PCR芯片分析。选择两个方向均发生1.5倍变化的基因进行验证。每组实验均进行统计学分析，p值0.05为差异有统计学意义。结果表示为中位数（最小-最大）。该试验已获得机构和国家审查委员会的批准；所有受试者已签署知情同意书。
研究结果
共纳入11例患者（年龄40-84岁）。2名受试者由于非相关原因而终止了早期治疗。MTF的中位暴露时间为10个月（5-11），中位剂量为mg/天（-mg）。
最常见的不良事件是腹泻（n=3）。没有发生危及生命的不良事件。
比较治疗前（26.9％[14.8%-53.1％]）与使用MTF3个月（3.8％[2.3%-4.0％]，p=0.）和使用MTF6个月（0.84％[0.12-17.1％]，p=0.）的活检结果，观察到BM胶原蛋白面积百分比降低，但是该结果在统计学上不显著，可能是因为所分析的患者人数较少（n=5）。
IL-6、IL-8和TNF-α水平在各时间点之间没有差异。流式细胞仪分析表明，与治疗前样本相比，MTF使用6个月时pSTAT3磷酸化水平下降，但该结果在统计学上不显著（p=0.06）。
pSTAT3的平均荧光强度为：治疗前10.53±5.75，3个月7.34±2.4，6个月5.41±1.14；pSTAT5的平均荧光强度为：治疗前14.03±7.41，3个月10.71±7.74，6个月6.03±1.41。
胰岛素信号转导基因的PCR芯片分析显示MTF治疗6个月后有21个基因下调，包括先前与MPN表型相关的基因：INS（0和6个月治疗降低倍数：0.18）、NOS2（0.24）、VEGFA（0.34）、LEP（0.34）、IGFBP1（0.38）和IRS2（0.62）。
结论
在这项研究中，二甲双胍被证明是一种安全且耐受良好的药物。研究的初步结果表明，二甲双胍治疗后PMF患者的BM胶原蛋白有减少趋势，还记录到与MPN表型相关的重要基因的下调。该试验仍在进行中，初步结果将于其他时间点在所有受试者中进行验证。
医脉通编译整理自：
